Телефонний довідник

Ukrainian English French German Italian Latvian Lithuanian Polish Spanish

Шановні колеги, вітаю Вас! Науковий семінар «Актуальні проблеми сучасної біохімії» Інституту біохімії ім. О.В.Палладіна НАН України продовжує свою діяльність. 29-го травня (вівторок) о 10-30 в Актовій залі Інституту будемо слухати доповідь професора Дробот Л.Б. (ІБХ НАНУ) «Молекулярні механізми контролю стабільності транскрипційного фактора HIF-1: роль адаптерного протеїну Ruk/CIN85». До цього листа традиційно додаємо файл із авторськими тезами доповіді. Запрошую Вас та Ваших колег до участі у роботі нашого семінару.

 З повагою – С.О.Костерін.

 

Семінар ІБХ  28 травня 2018 р.

Молекулярні механізми контролю стабільності транскрипційного фактора HIF-1: роль адаптерного протеїну Ruk/CIN85

професор Дробот Л.Б.

Інститут біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України

Оскільки кисень потрібний для функціонування мітохондрій і бере участь у багатьох процесах метаболізму, здатність організмів пристосовуватись до умов гіпоксії є необхідною для їх виживання. Продукти генів, що стимулюються гіпоксією, підвищують доступність кисню, посилюючи гематопоез, ангіогенез, трансформацію клітин і їх здатність до метастазування, забезпечують адаптацію до низьких концентрацій кисню (ензими гліколізу та транспортери глюкози). На молекулярному рівні ключову роль у пристосуванні клітин до низького вмісту кисню відіграють транскрипційні фактори, що стимулюються гіпоксією (HIF, hypoxia-inducible factors) зокрема, HIF-1α та HIF-2α. На даний момент накопичено значний масив даних стосовно механізмів HIF-залежного регулювання експресії генів за умов гіпоксії. Водночас, багато деталей регуляції генної експресії при дії HIF-1, зокрема характер взаємодії HIF-1 з іншими сигнальними молекулами, залученими до контролю стабільності HIF-1 за умов нормоксії, залишаються недостатньо з’ясованими.

Регулювання внутрішньоклітинного вмісту HIF-1 на посттрансляційному рівні є основним відомим механізмом регулювання стабільності транскрипційного фактора. За умов нормоксії синтез HIF-α відбувається, проте новоутворений протеїн дуже швидко деградує. Це зумовлено тим, що при нормальному внутрішньоклітинному вмісті кисню два залишки проліну (P402 та P564) в послідовності ODDD субодиниці HIF-1α гідроксилюються специфічними пролілгідроксилазами PHD1-4 (prolyl hydroxylase domain). Гідроксилювання дає змогу протеїну VHL (von Hippel-Lindau tumor supressor protein), що поряд з елонгінами В та С є компонентом E3 убіквітин-лігазного комплексу, зв’язуватися з молекулою HIF-1α та стимулювати її убіквітилювання по залишках лізину К532, К538, К547. Гідроксилювання кожного з двох залишків проліну при дії PHD є достатнім для приєднання VHL, тоді як мутація водночас обох залишків проліну (P402 та P564) значно збільшує стабільність HIF-1α. На заключному етапі, поліубіквітильований HIF-α транслокується до 26S протеасом, де відбувається його подальша деградація. За умов гіпоксії пролілгідроксилази інактивуються, що й призводить до стабілізації HIF-1α. Уникнувши деградації в протеасомах, HIF-1α нагромаджується, і, завдяки наявності у С-кінцевій та N-кінцевій частинах молекули двох сигналів ядерної локалізації, транслокується до ядра й формує там комплекс з HIF-1β. Утворений гетеродимер зв’язується з промоторними послідовностями HRE та індукує експресію відповідних генів.

Раніше нами було встановлено, що адаптерний протеїн Ruk/CIN85 експресується на високому рівні в аденокарциномах грудної залози людини, посилює стабільність HIF-1α та малігнізацію низькоінвазивних аденокарциномних клітин грудної залози людини лінії MCF-7 (Samoylenko et al., 2010; Samoylenko et al., 2012). У доповіді будуть приведені нові дані щодо здатності Ruk/CIN85 безпосередньо взаємодіяти з PHD2 і в такий спосіб регулювати її ензиматичну активність.