Шановні колеги, вітаю Вас! Науковий семінар Інституту біохімії ім. О.В.Палладіна НАН України "Актуальні питання сучасної біохімії" продовжує свою роботу. Отже, чергове засідання семінару відбудеться 14-го червня (вівторок) 2011 р. о 10-30 ранку в Актовій залі Інституту. Будемо слухати доповідь «Антитіла проти нікотинового ацетилхолінового рецептора та їх зв’язок з хворобою Альцгеймера». Доповідач - м.н.с. відділу молекулярної імунології ІБХ НАНУ ЛИХМУС О.Ю. Мова йде за апробацію кандидатської дисертації. Традиційно до цього листа додаю файл, що містить авторські тези доповіді. Будемо раді зустрітися з Вами та Вашими коллегами на засіданні нашого семінару. З повагою - С.О.Костерін.
ТЕЗИ ДОПОВІДІ
«Антитіла проти нікотинового ацетилхолінового рецептора та їх зв’язок з хворобою Альцгеймера»
м.н.с. відділу молекулярної імунології ЛИХМУС О. Ю.
Хвороба Альцгеймера (ХА) - це старечий нейродегенеративний когнитивний розлад, точна етіологія якого, незважаючи на численні дослідження, досі нез’ясована. Вже на ранніх стадіях ХА виявляють холінергічний дефіцит і тому все частіше говорять про особливу роль нікотинових ацетилхолінових рецепторів (нАХР) в розвитку цієї патології. Нейрональні нАХР відносяться до родини ліганд–залежних іонних каналів і експресуються холінергічними нейронами центральної та автономної нервової системи, а також деякими незбудливими клітинами, зокрема епітелію дихальних шляхів, мононуклеарними клітинами та лімфоцитами. В мозку експресуються, переважно, ?4?2 і ?7 субтипи нАХР, що, серед іншого, відповідають за функцію пам’яті та навчання. Рівень експресії та активності ?7 субтипу нАХР є критичним для виживання нейронів, а дефіцит ?4?2 нАХР викликає прискорену нейродегенерацію при старінні. При ХА відбувається зниження рівня ?4/?7–вмісних нАХР в нейронах мозку, а також на лейкоцитах крові, причому переважно на посттрансляційному рівні. Тому ми припустили, що причиною холінергічного дефіциту при ХА можуть бути автоантитіла до мозкових субтипів нАХР, подібно до того, як це відбувається при автоімунній міастенії, а також при деяких розладах ЦНС (пухирчатка, автономна нейропатія, атаксія, тощо).
В дисертаційній роботі теоретично обґрунтовано та експериментально досліджено вплив ?7 нАХР-специфічних антитіл на експресію та функціонування нікотинового рецептору в периферичних тканинах і в мозку та їх можливу роль у розвитку ХА. Для виконання поставлених завдань були одержані та охарактеризовані функціонально активні антитіла мишей та кролів проти позаклітинних доменів ?4 та ?7 субодиниць нАХР, а також високоавідні і селективні антитіла проти коротких фрагментів ?4, ?7, ?2 та ?4 субодиниць нАХР.
На тваринній моделі ми показали, що антитіла проти позаклітинних доменів нейрональних субтипів нАХР, як утворені in vivo, так і введені ззовні, здатні впізнавати нативний нАХР і знижувати його кількість на клітинах крові і селезінки. При цьому зв''язування ?7-антитіл на клітинах селезінки генерує сигнал, подібний до дії нікотину: сприяє підвищенню життєздатності В–лімфоцитів, розростанню сполучної тканини, посилює прозапалювальні реакції. На рівні цілого організму утворення антитіл проти позаклітинних доменів ?4 та ?7 субодиниць нАХР уповільнює накопичення ваги тіла імунізованих мишей. Отримані дані свідчать про можливе використання таких антитіл для регуляції нікотин–залежних процесів, в тому числі запалення і корекції ваги.
Вперше експериментально доведено, що за умов запалення антитіла проти позаклітинних доменів ?4/?7 нАХР здатні долати гемато–енцефалічний бар’єр, проникати в мозок і знижувати там кількість мембранних ?4?2 та ?7 нАХР. При цьому відбувається компенсаторне збільшення нАХР інших субтипів (?4?4), які не є повними функціональними аналогами втрачених рецепторів. Найбільш уразливим для антитіл регіоном мозку виявилось смугасте тіло. Продуковані in vivo ?7 нАХР-антитіла, які проникали в мозок за умов запалення, спричиняли порушення епізодичної пам’яті у експериментальних тварин.
Нами було визначено, що автоантитіла, здатні розпізнавати позаклітинні домени ?4/?7 нАХР, присутні в крові як хворих на ХА, так і людей різного віку без ХА. Кількість таких антитіл збільшується з віком, досягаючи «дорослого» рівня у віці близько 20 років. Ми показали, що ендогенним джерелом нАХР антигену для утворення автоантитіл можуть бути ?7 нАХР–вмісні клітини, такі як епітелій дихальних шляхів, які руйнуються в процесі обструктивних або інфекційних захворювань. Відповідно, рівень антитіл в крові людей залежить від частоти таких захворювань та індивідуальної імунореактивності. Докладний аналіз клінічних даних пацієнтів з ХА показав, що підвищений рівень ?7 нАХР-специфічних антитіл є характерним для пацієнтів з раннім початком ХА і може розглядатися як один із патогенетичних факторів розвитку цієї форми захворювання.
Загалом, отримані фундаментальні дані щодо впливу специфічних антитіл на експресію і функціонування ?7 нАХР на клітинах мозку висвітлюють потенційно новий механізм виникнення дефіциту холінергічного сигналінгу в патогенезі хвороби Альцгеймера і створюють базу для нових підходів в ранній діагностиці та лікуванні цього захворювання. Показаний нами зв’язок ?7 нАХР–специфічних антитіл з ранньою формою ХА може бути основою для розробки діагностичних і прогностичних тестів, а також використання імунотерапевтичних підходів при терапії ХА на ранніх стадіях.